مطالعه نشان می دهد که تغییرات ظریف در خلق و خوی اواخر زندگی ممکن است به دنبال تغییرات اولیه مغز در آلزایمر باشد.

در افراد مسن‌تر بدون مشکلات حافظه، تجمع پروتئین تاو مرتبط با بیماری آلزایمر در مغز تمایل دارد که قبل از آن و افزایش علائم افسردگی خفیف را پیش‌بینی کند، با شواهد کمی مبنی بر اینکه تغییرات در خلق و خوی منجر به تجمع پروتئین می‌شود. یافته ها، منتشر شده در مجله علوم اعصاب، شواهدی ارائه می دهد که تغییرات احساسی ظریف در اواخر زندگی ممکن است پیامد اولیه تغییرات مغزی مرتبط با آلزایمر باشد تا یک عامل مستقل در پیشرفت بیماری. این الگو از نظر آماری فقط در افراد سالم از نظر شناختی معنی‌دار بود و نشان می‌دهد که پنجره‌های اولیه بهترین فرصت را برای مشاهده چگونگی تأثیر آسیب‌شناسی مغز بر خلق و خوی ارائه می‌دهد.

بیماری آلزایمر (AD) یک بیماری مغزی پیشرونده است که به آرامی حافظه و مهارت های تفکر را از بین می برد. از نظر بیولوژیکی، این پروتئین با تجمع دو پروتئین غیرطبیعی تعریف می‌شود: آمیلوئید بتا، که پلاک‌های چسبنده را در خارج از سلول‌های مغز تشکیل می‌دهد، و تاو، پروتئینی که به طور معمول به تثبیت اسکلت درونی نورون‌ها کمک می‌کند، اما می‌تواند به اشتباه تا شده و درهم پیچیده‌های سمی در داخل آنها ایجاد کند. مدتها قبل از اینکه فرد از دست دادن حافظه قابل توجهی را نشان دهد، اغلب تغییرات خلقی ظریفی مانند بی تفاوتی، اضطراب یا افسردگی خفیف را تجربه می کند.

حتی علائم افسردگی خفیف که با تشخیص بالینی مطابقت ندارند، با خطر بالاتر ابتلا به زوال عقل در آینده مرتبط هستند. از آنجایی که تجمع تاو و بدتر شدن خلق و خوی اغلب تقریباً در یک زمان اتفاق می‌افتد، این سؤال که کدام فرآیند دیگری را هدایت می‌کند همچنان باز است. یکی از احتمالات این است که گره خوردن زودهنگام تاو به نواحی عمیقی از مغز که مواد شیمیایی تنظیم کننده خلق و خو مانند سروتونین تولید می کنند آسیب می رساند و باعث می شود علائم افسردگی به عنوان نشانه اولیه بیماری ظاهر شود.

احتمال دیگر این است که افسردگی خود مسیرهای سیم کشی یا استرس مغز را به گونه ای تغییر می دهد که نورون ها را در برابر انتشار تاو آسیب پذیرتر می کند. کار تصویربرداری قبلی این دو را در پیری سالم مرتبط می‌دانست. به عنوان مثال، یک مطالعه آزمایشی در سال 2017 بر روی افراد مسن از نظر شناختی عادی نشان داد که افرادی که دارای پیچیدگی های تاو بیشتری در نواحی مغز مرتبط با حافظه هستند، تمایل دارند علائم افسردگی بیشتری را در یک مقطع زمانی گزارش کنند.

یک مطالعه طولی بعدی چگونگی حرکت این اقدامات را در طول چندین سال دنبال کرد. در مطالعه‌ای در سال 2025 توسط دو نویسنده مشابه، تئودورا زی مارکوا و آن اس. بری، که داده‌های مشترک از ابتکار تصویربرداری عصبی بیماری آلزایمر (ADNI) را تجزیه و تحلیل می‌کردند، افزایش علائم افسردگی در افراد مسن‌تر که از نظر شناختی سالم دست نخورده بودند با تجمع تاو در مرکز آمیگدال مغز که فرآیندهای حرکت الکترونیکی است مرتبط بود. با این حال، مطالعات همبستگی استاندارد نمی توانند تعیین کنند که آیا تجمع تاو باعث تغییرات خلقی می شود یا اینکه بدتر شدن خلق و خوی تجمع تاو را تسریع می کند.

تئودورا ز. مارکووا، نویسنده اصلی مطالعه، که به عنوان دانشجوی دکترا در آزمایشگاه نوروشیمی و شناخت در دانشگاه براندیس این تحقیق را انجام داده است و اکنون محقق فوق دکتری در دانشگاه Francisco Agosty در کالیفرنیا، می‌گوید: «بیشتر کار تاکنون در این زمینه همبستگی بوده است، و صرفاً ارتباط بین آسیب‌شناسی تاو بیشتر و تشدید علائم افسردگی را نشان می‌دهد.»

“من می‌خواستم از مجموعه داده‌های موجود در مقیاس بزرگ مانند ADNI برای درک واقعی پویایی بین دو متغیر استفاده کنم. اگرچه ایجاد روابط “علت و معلولی” با این نوع داده‌ها دشوار است، اما می‌خواستم از برخی رویکردهای آماری خلاقانه برای درک بهتر اینکه کدام متغیر ابتدا تغییر می‌کند و ایده بهتری درباره اینکه آیا تاو قبل از بدتر شدن خلق و خوی ایجاد می‌شود یا بدتر شدن حالت بدتر می‌شود، استفاده کنم.

برای آزمایش جهت این رابطه، مارکوا، بری از دانشگاه براندیس، و نویسنده همکار مارگوت بی. هستون از دانشگاه کالیفرنیا سانفرانسیسکو، سه رویکرد مدل‌سازی آماری را برای سال‌ها اسکن مغز و داده‌های خلقی به کار بردند. نویسندگان در ابتدا یک حلقه بازخورد دو طرفه را فرض کردند که در آن علائم تاو و افسردگی در طول زمان یکدیگر را تقویت می‌کنند و تاو تأثیر بیشتری دارد.

آنها ضبط های 390 فرد مسن (197 زن و 193 مرد) را که در طرح تصویربرداری عصبی بیماری آلزایمر ثبت نام کرده بودند، یک پروژه تحقیقاتی بزرگ و چند سایتی که پیری مغز را ردیابی می کند، بررسی کردند. در شروع دوره پیگیری، 226 شرکت‌کننده توانایی شناختی طبیعی داشتند، در حالی که 164 شرکت‌کننده یا اختلال شناختی خفیف (MCI)، مرحله‌ای از کاهش قابل توجه حافظه که هنوز با استقلال روزانه تداخلی ندارد، یا زوال عقل آلزایمر داشتند.

هیچ یک از شرکت کنندگان در هنگام ورود به مطالعه افسردگی بالینی نداشتند و نمره 6 یا کمتر را در مقیاس 15 درجه ای افسردگی سالمندان به دست آوردند، یک پرسشنامه استاندارد بله یا خیر که از افراد مسن در مورد خلق و خو و رضایت از زندگی می پرسد. طی یک دوره پیگیری متوسط ​​تقریباً سه ساله، هر شرکت‌کننده حداقل دو اسکن مغزی توموگرافی گسیل پوزیترون (PET) برای اندازه‌گیری پروتئین تاو، همراه با پرسش‌نامه‌های مکرر افسردگی و تست‌های حافظه انجام دادند. در طول اسکن تاو PET، یک فرد تزریق کوچکی از یک ردیاب رادیواکتیو دریافت می کند که به رگه های تاو در مغز متصل می شود و به اسکنر اجازه می دهد میزان پروتئین انباشته شده در نواحی مختلف را اندازه گیری کند.

از آنجایی که تاو در یک توالی قابل پیش‌بینی از مراحل در مغز پخش می‌شود، محققان اندازه‌گیری‌های خود را برای هر شرکت‌کننده با ردیابی پیشرفته‌ترین ناحیه مغزی که قبلاً آستانه مثبت بودن تاو را در اولین اسکن آنها پشت سر گذاشته بود، سفارشی کردند. اکثر شرکت‌کنندگان از نظر شناختی نرمال (194 از 226) در اولین اسکن خود آستانه مثبت بودن را رد نکردند، بنابراین محققان تاو را در اولین ناحیه آسیب‌دیده برای آنها ردیابی کردند. آن‌ها همچنین در نظر گرفتند که آیا شرکت‌کنندگان دارای پلاک‌های آمیلوئید بتا در اسکن‌های PET فردی هستند و آیا آن‌ها دارای نوع ژن APOE ε4، قوی‌ترین عامل خطر ژنتیکی شناخته شده برای بیماری آلزایمر دیررس هستند یا خیر. نتایج کامل آماری به صورت عمومی در چارچوب علوم باز منتشر شد.

همانطور که انتظار می رفت، شرکت کنندگان در گروه دارای اختلال شناختی با تاو بیشتر در مغز و علائم افسردگی بیشتری نسبت به گروه سالم از نظر شناختی شروع کردند و هر دو اندازه گیری در طول زمان در گروه آسیب دیده با سرعت بیشتری افزایش یافت. در مقیاس 15 درجه ای افسردگی، گروه از نظر شناختی عادی با میانگین نمره 0.8 شروع کردند، در حالی که در گروه دارای اختلال شناختی 2.1 بود. داشتن پلاک‌های آمیلوئید یا حامل ژن APOE ε4 با سطوح پایه تاو بالاتر، به‌ویژه در میان افرادی که قبلاً دارای اختلالات شناختی بودند، مرتبط بود، اگرچه هیچ‌یک از این عوامل به طور قابل‌توجهی با تفاوت در نمرات افسردگی پایه یا نحوه تغییر آنها در طول زمان مرتبط نبود.

هنگامی که محققان نحوه تعامل درجه تغییر در تاو و خلق و خو را در طول زمان آزمایش کردند، الگویی که به یک جهت اشاره می کند در گروه از نظر شناختی عادی ظاهر شد که تا حدی با انتظارات آنها از یک زنجیره دو جهته در تضاد بود. شرکت‌کنندگانی که از نظر شناختی سالم بودند و سطح تاو آنها سریع‌ترین افزایش را داشت، در طول دوره پیگیری نیز شدیدترین افزایش علائم افسردگی را داشتند. در مقابل، سرعت بدتر شدن علائم افسردگی یک فرد ارتباط قابل توجهی با سرعت تجمع تاو نداشت.

یک آزمایش ساده تر از اینکه آیا سطوح اولیه تاو تغییرات بعدی خلق و خو را پیش بینی می کند یا بالعکس، هیچ نتیجه آماری معنی داری در هر دو گروه به همراه نداشت. سپس تیم از یک تکنیک ریاضی به نام مدل‌سازی معادلات ساختاری پیوسته استفاده کرد که ارزیابی می‌کند چگونه یک متغیر در حال تغییر، مقادیر آینده متغیر دیگری را در فواصل زمانی نامنظم بین بازدیدهای کلینیک پیش‌بینی می‌کند.

از آنجایی که این روش مستلزم آن است که نمرات یک فرد حداقل در طول زمان تغییر کند، 95 شرکت کننده از نظر شناختی عادی و 26 شرکت کننده دارای اختلال شناختی که نمره افسردگی آنها در تمام بازدیدها دقیقاً یکسان بود، از این تحلیل خاص حذف شدند. در میان 131 فرد بزرگسال سالم از نظر شناختی، تاو بالاتر در یک اسکن داده شده علائم افسردگی بالاتری را در ملاقات‌های بعدی پیش‌بینی می‌کرد، اگرچه نویسندگان بر وجود این رابطه تمرکز کردند، نه اینکه چگونه قدرت آن در طول زمان تغییر کرد، زیرا هر فرد فقط چند اسکن داشت.

یک بار دیگر، مسیر معکوس از نظر آماری معنی دار نبود: نوسانات در علائم افسردگی تغییرات بعدی در تاو را پیش بینی نمی کرد. در گروه دارای اختلال شناختی، هیچ مسیری از نظر آماری معنی دار نبود. محققان برای آزمایش اینکه آیا مدل آماری آنها به درستی با حجم نمونه‌های موجود کار می‌کند یا خیر، دقیقاً همان آزمایش را با استفاده از نمرات حافظه عینی به جای امتیازات خلقی انجام دادند و تأیید کردند که تاو بالاتر کاهش بعدی حافظه را در هر دو گروه سالم و آسیب‌دیده پیش‌بینی می‌کند.

برای آزمایش سوم، دانشمندان از الگوریتمی برای تخمین سنی استفاده کردند که در آن هر شرکت‌کننده برای اولین بار از آستانه مثبت بودن تاو در قشر انتورینال عبور کرد، یکی از اولین مناطق مغز در نزدیکی هیپوکامپ برای ایجاد گره‌های تاو. با نگاهی به 62 شرکت کننده از نظر شناختی عادی و 96 شرکت کننده دارای اختلال شناختی که حداقل یک اسکن تاو مثبت انجام داده بودند، دریافتند که گروه دارای اختلال شناختی در میانگین سنی 67.6 سال تخمین زده شده تاو مثبت شدند، حدود چهار سال و نیم زودتر از میانگین سن شروع متوسط ​​گروه از لحاظ شناختی نرمال 2.2 سال. در گروه از نظر شناختی عادی، افرادی که مدت طولانی تری تاو مثبت بودند افزایش شدیدتری در علائم افسردگی در طول زمان نشان دادند، در حالی که این رابطه در گروه دارای اختلال شناختی از نظر آماری معنی دار نبود.

مارکوا گفت: «من به ویژه از این که علائم تاو-افسردگی قابل توجهی را فقط در نمونه دست نخورده شناختی مشاهده کردیم و نه در نمونه زوال عقل MCI/AD شگفت زده شدم. “من فکر می کنم این واقعاً پیچیدگی آنچه را که در زوال عقل MCI و AD می گذرد برجسته می کند. برای درک پویایی این روابط پس از تشخیص، ممکن است به رویکردهای متفاوت و هدفمندتری نیاز داشته باشیم.”

مارکوا توضیح داد: «این مطالعه خاص به کار بزرگ‌تری کمک می‌کند که نشان می‌دهد چگونه تغییرات خلق‌وخو در اواخر زندگی نسبت به سطح ابتدایی واقعاً می‌تواند نشان‌دهنده توسعه بیماری‌های عصبی باشد.» “بنابراین یک نکته مهم برای مخاطبان عام می تواند به طور کلی برای این زمینه تحقیقاتی باشد. یک تغییر قابل توجه در خلق و خو یا یک علامت عصبی روانپزشکی جدید در زندگی بعدی می تواند اطلاعات معنی داری در مورد آنچه در مغز شما می گذرد ارائه دهد. همراه با اطلاعات اضافی در مورد سایر نشانگرهای زیستی، ردیابی تغییر خلق و خوی می تواند به ما کمک کند تشخیص دهیم چه کسانی در معرض خطر ابتلا به بیماری آلزایمر هستند.”

مارکوا افزود: «همچنین، در حالی که اثرات در مطالعه خاص ما کوچک و ظریف بود، ما هنوز هم توانستیم ارتباط قابل توجهی با تصویربرداری تاو PET را ردیابی کنیم. “این واقعاً قدرت تصویربرداری tau PET را برجسته می کند.”

نتایج مربوط به میزان تغییر و شروع تاو در گروه از نظر شناختی نرمال پس از اینکه محققان برای اینکه آیا شرکت‌کنندگان دارای پلاک‌های آمیلوئید-بتا هستند یا دارای گونه ژن APOE ε4 بودند، تنظیم کردند، در حالی که مدل‌های زمان پیوسته شامل این عوامل یا سایر عوامل پس‌زمینه‌ای که نویسندگان برای ادامه دادن مدل‌ها از قلم انداخته بودند، نبود. از آنجایی که حدود 59 درصد از شرکت کنندگان از نظر شناختی عادی در شروع مطالعه آمیلوئید منفی بودند، نویسندگان پیشنهاد می کنند که تجمع زودهنگام تاو ممکن است به ظهور علائم افسردگی مستقل از آسیب شناسی پلاک آمیلوئید کمک کند.

محققان پیشنهاد می‌کنند که تجمع تاو در مراکز مغز مرتبط با احساسات، مانند آمیگدال، یا در خوشه‌های کوچک ساقه مغز که مواد شیمیایی تنظیم‌کننده خلق و خو را به بقیه مغز می‌رسانند، ممکن است زمینه ساز این تغییرات ظریف در عاطفه باشد. این مطالعه خود مناطق خاصی را آزمایش نکرد و اسکن PET تاو نمی‌تواند تاو را در ساقه مغز اندازه‌گیری کند.

برای اینکه ببینند آیا نگرانی در مورد از دست دادن حافظه بر نمرات خلق و خوی تأثیر می گذارد یا خیر، محققان با حذف یک سؤال از مقیاس 15 سؤالی افسردگی، یک بررسی اکتشافی انجام دادند: “آیا احساس می کنید بیشتر از بسیاری از افراد مشکلات حافظه دارید؟” هنگامی که آنها مدل ها را با استفاده از 14 سوال باقی مانده دوباره محاسبه کردند، ارتباط بین تجمع تاو و بدتر شدن علائم افسردگی در گروه از نظر شناختی عادی دیگر از نظر آماری معنی دار نبود و مدل زمان پیوسته نمی توانست برآوردهای قوی ایجاد کند. در گروهی که دارای اختلال شناختی بودند، افزایش آهسته‌تر نمره خلق و خوی 14 موردی به طور غیرمنتظره‌ای با تجمع سریع‌تر تاو مرتبط بود.

نویسندگان پیشنهاد می‌کنند که حذف سؤال حافظه ممکن است دامنه نتایج را بیش از حد محدود کرده باشد تا تأثیرات آماری کوچک را تشخیص دهد، اما آنها همچنین خاطرنشان می‌کنند که آگاهی از زوال شناختی ظریف خود احتمالاً نقشی واقعی در رابطه بین تاو و خلق دارد. در خواندن نویسندگان، بدتر شدن خلق و خو و شکایات ذهنی حافظه ممکن است بیانگر عبارات همپوشانی آسیب شناسی اولیه مغز باشد.

هنگام تفسیر این یافته ها باید چندین نکته را در نظر داشت. از آنجایی که این مطالعه مشاهده‌ای است، می‌تواند نشان دهد که کدام تغییر اول اتفاق افتاده است، نه اینکه تاو مستقیماً باعث تغییرات خلقی شود. تنها با حدود دو تا سه اسکن برای هر فرد به طور متوسط، پیش‌بینی‌های آب‌وهوا ناهموار باقی می‌مانند و تأثیرات کمی دارند.

از آنجایی که همه شرکت‌کنندگان در ابتدای مطالعه از نظر افسردگی بالینی غربالگری شدند و عمدتاً علائم بسیار خفیف را گزارش کردند، نتایج نمی‌تواند این احتمال را که افسردگی شدید بالینی ممکن است به طور فعال انتشار تاو را در یک حلقه بازخورد دو طرفه تسریع کند، رد کند، همانطور که برخی از مطالعات حیوانی در مورد استرس مزمن نشان داده‌اند. علاوه بر این، مدل آماری مورد استفاده برای آزمایش جهت‌پذیری در طول زمان مجبور شد بیش از 40 درصد از نمونه‌های سالم از نظر شناختی را کاهش دهد، زیرا امتیازات خلقی آنها هرگز تغییر نکرده است، به این معنی که این یافته‌های خاص فقط برای افراد مسن‌تری اعمال می‌شود که خلق و خوی آنها در طول زمان تغییر می‌کند.

مارکوا خاطرنشان کرد: «یک تصور غلط رایج که می‌خواهم بر آن تاکید کنم این است که شرکت‌کنندگان در این نمونه‌ها از نظر بالینی افسرده نیستند. “نتایج ما نشان می دهد که حتی تغییرات تحت بالینی در خلق و خوی را می توان به طور قابل توجهی با تجمع تاو ردیابی کرد، و سایر مقالات نشان می دهد که این تغییرات تحت بالینی زیر آستانه همچنین می تواند به معنای افزایش خطر ابتلا به زوال عقل AD در آینده باشد. علاوه بر این، پویایی این روابط می تواند در نمونه هایی که افسردگی تشخیص داده شده اند بسیار متفاوت باشد.”

او گفت: «به این ترتیب، یکی از اهداف بلندمدت من این است که شرکت‌کنندگان را در دوره‌های طولانی‌تری دنبال کنم، زیرا برخی از آنها به تشخیص افسردگی و/یا تشخیص زوال عقل AD تبدیل می‌شوند.» این نوع کار ممکن است اطلاعات ارزشمندتری را در مورد عواملی که خطر یا انعطاف‌پذیری بیشتری را در برابر پیامدهای بالینی منفی ایجاد می‌کنند، ارائه دهد.

فقدان یافته های آماری معنی دار در اختلال شناختی خفیف و گروه زوال عقل آلزایمر نیز دشواری ردیابی خلق و خو در مراحل بعدی بیماری را برجسته می کند. نویسندگان خاطرنشان می‌کنند که با کاهش حافظه و تفکر، پرسشنامه‌های خود گزارش‌دهی کمتر قابل اعتماد می‌شوند و سایر علائم رفتاری پیچیده یا تغییرات گسترده مغز ممکن است تأثیر خاص تاو را تحت الشعاع قرار دهد. مطالعات آینده می‌تواند رتبه‌بندی مراقبان را با بررسی‌های روزانه خلق و خوی مبتنی بر تلفن‌های هوشمند یا ردیاب‌های خواب پوشیدنی در جمعیت‌های نژادی و قومی متفاوت‌تر، از جمله افراد مبتلا به افسردگی بالینی، ترکیب کند تا نحوه تعامل سلامت عاطفی و زیست‌شناسی مغز در طول فرآیند پیری را ترسیم کند.

این مطالعه، ردیابی پویایی مداوم زمانی علائم تاو و افسردگی در زنجیره بیماری آلزایمر، توسط تئودورا ز. مارکووا، مارگوت بی. هستون، و آن اس. بری نوشته شده است.