مطالعه ژنتیکی بزرگ نشان می دهد که خلق و خوی کودک نوپا با تغییرات رایج DNA مرتبط است

چرا برخی از کودکان خردسال در اتاقی پر از غریبه ها بسته می شوند، در حالی که برخی دیگر به والدین خود می چسبند یا به راحتی ناراحت می شوند؟ یک مطالعه بزرگ بین المللی منتشر شده در طبیعت رفتار انسان شواهدی ارائه می دهد که تغییرات رایج در DNA با این تمایلات رفتاری اولیه در طول سه سال اول زندگی مرتبط است. این تحقیق همچنین نشان می دهد که انواع ژنتیکی مرتبط با خلق و خوی کودک نوپا با انواع مرتبط با شخصیت بزرگسالان، توانایی شناختی، اختلال کمبود توجه/بیش فعالی (ADHD) و اوتیسم همپوشانی دارند.

در طول سه سال اول پس از تولد، مغز انسان سریعتر از هر مرحله دیگری از زندگی رشد می کند، زیرا کودکان یاد می گیرند که حرکت کنند، احساسات خود را ابراز کنند و روابط برقرار کنند. کودکان نوپا همچنین سبک‌های رفتاری مختلفی را نشان می‌دهند که به عنوان خلق و خوی شناخته می‌شوند، که به عنوان ویژگی‌های شخصیتی در حال رشد اولیه تعریف می‌شود که بر نحوه واکنش کودک به محیط خود حاکم است.

یک مدل روانشناختی که به طور گسترده مورد استفاده قرار می گیرد، خلق و خوی اولیه را به چهار ویژگی تقسیم می کند: احساسی بودن، فعالیت، خجالتی بودن و اجتماعی بودن. عاطفی بودن نشان می دهد که کودک چقدر راحت و شدید احساسات منفی مانند خشم یا ترس را تجربه می کند، در حالی که فعالیت انرژی فیزیکی و سرعت حرکت را جذب می کند. کمرویی احساس تنش یا بازداری در اطراف غریبه ها را توصیف می کند، در حالی که جامعه پذیری نشان دهنده تمایل به تعامل با دیگران است.

مطالعات مشاهده ای نشان می دهد که این ویژگی های اولیه اغلب الگوهای رفتاری بعدی را پیش بینی می کنند. به عنوان مثال، یک مطالعه در سال 2018 روی نوزادان که توسط مارک اچ. جانسون، یکی از نویسندگان مطالعه جدید انجام شد، کودکانی را که بسیاری از آنها خواهر و برادر بزرگ‌تر مبتلا به اوتیسم داشتند، تا اواسط دوران کودکی دنبال کردند. فعالیت زیاد و خودکنترلی ضعیف در دوران کودکی به طور خاص با علائم ADHD بعدی مرتبط است.

خجالتی بودن و ترس اولیه با اضطراب بعدی و همچنین با علائم اوتیسم همراه بود و ارتباط با کمرویی پس از ذکر سابقه خانوادگی اوتیسم ناپدید شد. به طور مشابه، یک متاآنالیز در سال 2021 از 136 مطالعه نشان داد که تفاوت در رشد اولیه و رفتار در پنج سال اول با احتمال بالاتر ADHD بعدی مرتبط است.

مطالعات دوقلوها و خانواده تخمین می‌زنند که ژنتیک 30 تا 60 درصد از تغییرات این چهار صفت خلقی را در میان کودکان خردسال تشکیل می‌دهد، اما نمی‌تواند مشخص کند که این تفاوت‌ها در کجای DNA نهفته است. همانطور که دو تن از نویسندگان مطالعه جدید، آنجلیکا رونالد و آنا گوی، در بررسی سال 2024 اشاره کردند، مطالعات بسیار کمی ژنوم را برای انواع خاص مرتبط با رفتار نوزاد اسکن کرده اند. نویسنده اصلی آنیا هالوول از بیرکبک، دانشگاه لندن، نویسنده ارشد آنجلیکا رونالد از دانشگاه ساری و همکارانشان این مطالعه جدید را برای شناسایی انواع DNA رایج مرتبط با خلق و خوی کودکان نوپا و آزمایش اینکه آیا آنها با نتایج بعدی همپوشانی دارند یا خیر، طراحی کردند.

محققان طرح مطالعه خود را با چارچوب علوم باز از قبل ثبت کردند و پروتکل ها و آمار خلاصه خود را به صورت عمومی منتشر کردند، اگرچه تجزیه و تحلیل های میانگین دو سنی که منجر به چندین نتیجه اولیه شد خارج از طرح از پیش ثبت شده اضافه شد. آنها پنج گروه اروپایی را ترکیب کردند: مطالعه همگروهی مادر، پدر و کودک نروژی، مطالعه طولی والدین و فرزندان آون در انگلستان، مطالعه رشد اولیه دوقلوها در انگلستان و ولز، گروه زندگی هلندی و ثبت دوقلوی هلندی.

والدین یا مراقبان احساسی بودن، فعالیت، خجالتی بودن و اجتماعی بودن فرزندانشان را در سال دوم (18 تا 24 ماهگی) و سال سوم (36 تا 38 ماهگی) ارزیابی می کنند. محققان هر سن را به طور جداگانه و به عنوان میانگین سنی 43963 تا 72663 کودک اروپایی تبار بررسی کردند. گروه نروژی تقریباً 39000 تا 55000 نفر از این کودکان را فراهم کرد. برخی از گروه‌ها از پرسشنامه استاندارد خلق و خو استفاده کردند، در حالی که برخی دیگر مقیاس‌های تطبیقی ​​را از آیتم‌های پرسشنامه‌های دیگر ساختند، و والدین لایف لاین، سال‌ها بعد، فرزندان خود را به صورت گذشته‌نگر رتبه‌بندی کردند.

این تیم با استفاده از تجزیه و تحلیل ارتباط گسترده ژنوم، تنظیم شده برای عواملی مانند سن، جنس و روابط خانوادگی، میلیون‌ها تنوع DNA تک حرفی رایج را برای پیوند به هر صفت آزمایش کردند. محققان با تخمین اینکه چه مقدار از تنوع در هر صفت به تفاوت‌های مشترک DNA در ژنوم مربوط می‌شود، دریافتند که تنوع ژنتیکی مشترک حدود 15 درصد از تفاوت‌های سنی خاص در کمرویی، 10 درصد در فعالیت، 7 درصد در احساسات و 3 درصد در جامعه‌پذیری را شامل می‌شود. الگوهای ژنتیکی بین سال‌های دوم و سوم پایدار بود و تجزیه و تحلیل‌هایی که به‌طور جداگانه برای پسران و دختران انجام شد، نشان داد که اکثراً انواع مشابه با خلق و خوی هر دو مرتبط است.

در تمام آنالیزها، این تیم 10 ناحیه ژنومی مستقل یا بخش‌هایی از DNA را شناسایی کردند که آستانه سختی برای ارتباط گسترده ژنوم با احساسات، فعالیت یا کمرویی را برآورده می‌کردند، در حالی که هیچ یک از آستانه اجتماعی بودن برخوردار نبود. تجمع واریانت ها در کل ژن ها حدود 20 ژن منفرد مربوط به خلق و خو را شناسایی کرد که تقریباً همگی مربوط به فعالیت بودند. مقایسه آنها با پایگاه داده بالینی Genomics England نشان داد که ژن های مربوط به خلق و خوی برای ژن های اوتیسم تثبیت شده با بیش از ده برابر نرخ پایه پایگاه داده غنی شده اند، اگرچه این تنها بر اساس دو ژن است.

دانشمندان برای مطالعه چگونگی عملکرد 10 ناحیه ژنومی در مغز، از تجزیه و تحلیل colocalization استفاده کردند. این آزمایش نشان داد که آیا همان گونه DNA با خلق و خوی کودک نوپا و بیان ژن مرتبط است، به این معنی که چگونه به طور فعال از یک ژن مجاور در بافت پس از مرگ از 1433 نمونه قشر مغز بالغ استفاده می شود. دو منطقه احتمال بالایی برای اشتراک یک نوع اصلی با بیان ژن مغز را نشان دادند.

سیگنال ژنتیکی فعالیت سال سوم روی کروموزوم 12 تقریباً 93 درصد احتمال دارد که یک نوع اصلی را با سیگنالی به اشتراک بگذارد. RHEBL1 بیان در قشر نسخه ای از نوع مرتبط با فعالیت کمتر کودک نوپا با بالاتر همراه بود RHEBL1 بیان، و همین نوع قبلاً با سالهای تحصیلی بیشتر و نمرات آزمون شناختی بالاتر همراه بوده است. پروتئین تولید شده توسط RHEBL1 به تنظیم مسیر سیگنال دهی سلولی درگیر در رشد و اتصالات سلول های مغز کمک می کند.

در تطابق دوم، سیگنال کروموزوم 1 مرتبط با احساسات کمتر بین سنین، 99% احتمال دارد که یک نوع اصلی را با افزایش بیان قشر مغز به اشتراک بگذارد. MR1، ژنی که قبلاً با این رفتار مرتبط نبوده است. این پروتئین پروتئینی تولید می‌کند که محصولات جانبی میکروبی را به سلول‌های ایمنی تخصصی ارائه می‌کند، که نویسندگان خاطرنشان می‌کنند که با شواهد مرتبط سیستم ایمنی با رشد و رفتار مغز مطابقت دارد. بافت مغز از بزرگسالان می آید نه کودکان خردسال، و آنها اضافه می کنند که پیگیری آزمایشگاهی برای آزمایش نحوه عملکرد هر دو ژن مورد نیاز است.

محققان سپس همبستگی های ژنتیکی گسترده ژنوم را ارزیابی کردند، که میزان اشتراک دو صفت از انواع ژنتیکی یکسان در ژنوم را اندازه گیری می کند. در میان چهار صفت کودک نوپا، خجالتی بودن و جامعه پذیری یک ارتباط ژنتیکی منفی قوی نشان داد، در حالی که همپوشانی منفی متوسطی بین عاطفی بودن و جامعه پذیری و بین فعالیت و کمرویی ظاهر شد. عاطفه و کمرویی رابطه مثبت متوسطی داشتند، در حالی که همبستگی بین فعالیت و عاطفه یا اجتماعی بودن از نظر آماری معنی دار نبود.

این تیم با مقایسه خلق و خوی اولیه با 17 ویژگی دیگر، از اولین قدم زدن تا بزرگسالی، همپوشانی ژنتیکی گسترده ای را با پیامدهای عصبی، روانپزشکی، شناختی و شخصیتی یافتند. متغیرهای مرتبط با فعالیت بالاتر کودک نوپا یک ارتباط مثبت نسبتا قوی با ADHD، یک ارتباط قوی با راه رفتن در سنین پایین‌تر و یک ارتباط منفی متوسط ​​با پیشرفت تحصیلی بزرگسالان و عملکرد آزمون شناختی نشان دادند.

انواع مرتبط با جامعه پذیری بالاتر در کودک نوپا به طور متوسط ​​با احتمال کمتر اوتیسم و ​​برونگرایی بیشتر در بزرگسالی مرتبط بود، در حالی که انواع مرتبط با کمرویی بالاتر با برونگرایی کمتر، احتمال کمتر ADHD و راه رفتن دیرتر همراه بود. انواع مرتبط با هیجانات بالاتر همپوشانی مثبت متوسطی را با اوتیسم، روان رنجوری بزرگسالان، افسردگی و اسکیزوفرنی نشان دادند. ارتباط ژنتیکی با اختلال اضطراب مادام العمر، اختلال دوقطبی، وظیفه شناسی و موافق بودن از نظر آماری معنی دار نبود. این شامل کمرویی کودکان نوپا می شود که همپوشانی ژنتیکی قابل توجهی را با اختلال اضطراب نشان نمی دهد، اگرچه مطالعات مشاهده ای خجالتی اولیه را با اضطراب بعدی مرتبط دانسته اند.

مدل‌سازی بعدی تخمین زد که 86 تا 97 درصد از انواع رایج مرتبط با کمرویی کودک نوپا با آنهایی که با ADHD، برون‌گرایی و سن در راه رفتن مرتبط هستند همپوشانی دارند. با این حال، بسیاری از این گونه‌های مشترک با دو صفت در جهت‌های متضاد مرتبط بودند، بنابراین همپوشانی به این معنا نیست که واریته‌ها به هر دو صفت به یک شکل مرتبط هستند.

نمرات پلی ژنیک بسیاری از گونه های DNA را در یک نتیجه برای یک کودک جمع می کند، با هر گونه که با توجه به شدت ارتباط آن با ویژگی در تجزیه و تحلیل اصلی وزن می شود. این نتایج، خلق و خوی رتبه‌بندی شده توسط والدین را در گروه‌هایی که از مرحله کشف خارج شده‌اند، پیش‌بینی می‌کنند که 0.06٪ تا 1.9٪ از واریانس رفتاری را شامل می‌شود. در مقایسه‌های دوقلوهای برادرانه، تفاوت‌های بین پیش‌بینی‌های ژنتیکی درون خانواده و بین خانواده از نظر آماری معنی‌دار نبود، و نشان می‌دهد که سیگنال‌ها به‌شدت توسط محیط مشترک خانوادگی اشتباه نمی‌شوند، اگرچه قدرت پیش‌بینی متوسط ​​نتایج، نتیجه‌گیری قطعی را محدود می‌کند.

برای آزمایش اینکه آیا این یافته‌ها به جمعیت‌های اروپایی هم تعمیم داده می‌شود، تیم متاآنالیزهایی را انجام داد و دو گروه را اضافه کرد که با چک‌لیست رفتار کودک ارزیابی شدند: 5618 تا 5653 کودک ژاپنی تبار از توهوکو پزشکی Megabank تولد و مطالعه کوهورت سه نسل و 595 تا 843 کودک سیاه‌پوست آفریقای جنوبی و آفریقای جنوبی. مطالعه سلامت کودک. در این نمونه ترکیبی از 56083 تا 78894 کودک، نوع کروموزوم 12 در نزدیکی RHEBL1 در سال سوم با فعالیت مرتبط باقی ماند و نتایج پلی ژنیک از اجداد متعدد مشابه نتایج آموزش دیده در اروپا هنگام آزمایش در کودکان اروپایی عمل کرد.

این یافته‌ها با یک مطالعه ژنتیکی قبلی روی نوزادان هفت ماهه مطابقت دارد که نشان می‌دهد نوزادان حامل ژنوتیپ‌های خاص CD38 این ژن نسبت به نوزادان ژنوتیپ‌های مختلف، رفتار نوازش‌جویی و تماس‌جویی بالاتری از خود نشان داد. هر دو مطالعه تنوع ژنتیکی را به خلق و خوی اجتماعی-عاطفی اولیه مرتبط می‌دانستند، اگرچه کار قبلی بر روی یک ژن منفرد مرتبط با دلبستگی فیزیکی در هفت ماهگی متمرکز بود، به جای تداعی‌های ژنومی در کودکان خردسال.

مانند تمام تحقیقات، چند هشدار وجود دارد که باید در نظر داشت. واریانت‌های معمول DNA 3 تا 15 درصد از تغییرات خلق و خوی را تشکیل می‌دهند و نتایج چند ژنی کمتر از 2 درصد از تفاوت‌های خلق و خوی کودکان را در نمونه‌های آزمایش شده توضیح می‌دهد، به این معنی که پیوندهای ژنتیکی احتمالی هستند و شخصیت کودک را استنباط نمی‌کنند و تشخیص آینده را تضمین نمی‌کنند. امتیاز یک کودک همچنین به جامعه و مدل آماری مورد استفاده برای ساخت آن بستگی دارد و در صورت متفاوت بودن ممکن است تغییر کند. علاوه بر این، 10 ناحیه ژنومی در یک نمونه مستقل تکرار نشدند، آنالیزهای سن متقابل از قبل ثبت نشدند، و تجزیه و تحلیل بیان ژن به بافت مغز پس از مرگ بزرگسالان به جای کودکان خردسال متکی بود.

تخمین های وراثت پذیری واریانت رایج نیز کمتر از تخمین های 30 تا 60 درصد مطالعات دوقلو است. به ویژه برای جامعه پذیری، نویسندگان پیشنهاد می کنند که نمره پایین ممکن است منعکس کننده تفاوت در اندازه دنیای اجتماعی کودک باشد، مانند تعداد خواهر و برادر او یا خطای اندازه گیری در سؤالات جامعه پذیری. خلق و خو با گزارش والدین اندازه گیری شد، که نویسندگان خاطرنشان می کنند که ممکن است با دیدگاه های خود والدین رنگ آمیزی شود. تخمین‌های والدین از هم‌قلوها ممکن است تفاوت‌های بین دوقلوهای برادر را اغراق‌آمیز کند، که ممکن است تخمین‌های مبتنی بر هم‌قلو را افزایش دهد.

در نهایت، بیش از 90٪ از شرکت کنندگان اصالتا اروپایی بودند و کمتر از 6500 کودک از گروه های ژاپنی و آفریقای جنوبی بودند که از پرسشنامه متفاوتی استفاده کردند. نویسندگان خواستار نمونه های بزرگتر از اجداد متعدد، مطالعات آزمایشگاهی ژن هایی مانند RHEBL1 و MR1و بررسی چگونگی تعامل محیط های اولیه با این انجمن های ژنتیکی.

این مطالعه، “مطالعات ارتباط گسترده ژنومی خلق و خوی نوزادان و کودکان نوپا در جمعیت های اروپایی و چند اجدادی” توسط Anya Hollowell, Anna Gui, Emily Wigdor, Morgan J. Morgan, Lori J. Hannigan, Elizabeth S. Corfield, Renee Poole, Suzanne Bruins, M. Be. میک بارتلز، دورت آی. بومسما، کاترینا ای. هارتمن، آئوی نودا، ایپی تاکاهاشی، مامی ایشیکورو، تاکو اوبارا، شینیچی کورییاما، مری اس. مافورد، مرلین تی لیک، دن جی استین، هدر جی. زار، نادیا هافمن، آندره ژولومین، الیز روونز بی Warrier، گروه کاری اختلالات طیف اوتیسم کنسرسیوم ژنومیکس روانپزشکی، Tomoki Arichi، Mark H. Johnson، Frank Dudbridge، Stefan J. Sanders، Alexandra Havdal و Angelica Ronald.